Sustraído de medicine.yale.edu
A medida que las tasas de depresión continúan aumentando a nivel mundial, los investigadores se enfocan cada vez más en la necesidad de tratamientos más rápidos y eficaces, especialmente para las personas cuyos síntomas no responden a los medicamentos existentes. En la Yale School of Medicine, décadas de investigación en neurociencia y psiquiatría convergieron en torno a un candidato inesperado: la ketamine.
En el año 2000, John Krystal, MD, profesor Robert L. McNeil Jr. de Investigación Traslacional, profesor de psiquiatría, neurociencia y psicología, y presidente del Departamento de Psiquiatría, informó que la ketamina podría aliviar rápidamente los síntomas del Trastorno de Depresión Mayor, a menudo en cuestión de horas. El hallazgo marcó el primer gran avance en el tratamiento de la depresión en décadas y abrió un camino completamente nuevo para la investigación de antidepresivos.
¿Quién descubrió primero la ketamina?
La ketamina fue sintetizada por primera vez en 1962 por el químico Calvin Stevens en la Parke-Davis, como un derivado de la phencyclidine (PCP), un anestésico potente que presentaba efectos secundarios graves como psicosis prolongada y delirios.
Los investigadores descubrieron que, aunque la ketamina produce fuertes efectos disociativos, actuaba más rápidamente y de forma más segura que el PCP. Fue aprobada para uso médico en 1970 y se utilizó ampliamente como anestésico de acción corta, incluso durante la Vietnam War para cirugías en el campo de batalla.
Durante las décadas de 1980 y 1990, la ketamina también comenzó a circular en el mercado ilegal y ganó notoriedad como droga recreativa conocida como “Special K”. A pesar de esta asociación, los investigadores continuaron estudiando sus efectos en el cerebro, especialmente su impacto sobre el glutamato, un neurotransmisor esencial para el aprendizaje, la memoria y la comunicación neuronal.
Una nueva dirección científica en el tratamiento de la depresión
A finales de la década de 1990, Krystal comenzó a investigar los efectos de la ketamina mientras estudiaba la Esquizofrenia. Cuando dirigió su atención a la depresión, los resultados fueron sorprendentes. Publicado en el año 2000, su estudio sobre ketamina y depresión mayor demostró que el fármaco producía efectos antidepresivos rápidos en personas con depresión mayor, a menudo después de una sola dosis intravenosa.
Este descubrimiento representó una ruptura fundamental con los antidepresivos tradicionales, como los selective serotonin reuptake inhibitors inhibidores selectivos de la reabsorción de la serotonina (ISRS), entre ellos fluoxetina (Prozac) y sertralina (Zoloft), que actúan sobre las vías de la serotonina y normalmente tardan semanas en aliviar los síntomas.
La ketamina, en cambio, actúa sobre el sistema de glutamato del cerebro, lo que sugiere un mecanismo biológico completamente diferente para tratar la depresión.
Investigaciones posteriores realizadas por Ronald S. Duman, neurocientífico de la Yale School of Medicine, revelaron que cuando la ketamina desencadena la liberación de glutamato, estimula al cerebro a producir nuevas conexiones —o sinapsis— entre las células cerebrales.
Para las personas con depresión mayor, estas nuevas sinapsis permiten la aparición de pensamientos y conductas más positivas. Utilizando pequeñas dosis de ketamina, los pacientes no solo experimentaron alivio de los síntomas, sino que este ocurrió mucho más rápido que con los medicamentos tradicionales, que pueden tardar semanas en hacer efecto. La ketamina actuaba en horas.
¿Cómo reaccionó la comunidad científica?
A pesar de lo prometedor de estos hallazgos, la aparición de la ketamina como antidepresivo fue inicialmente recibida con escepticismo. Muchos clínicos e investigadores encontraban difícil aceptar que una sustancia asociada al uso ilícito pudiera ofrecer un alivio significativo a personas cuya depresión había resistido a todos los demás tratamientos.
Sin embargo, con el tiempo, estudios repetidos confirmaron sus efectos antidepresivos rápidos y robustos. Alrededor de 2010, la creciente evidencia clínica llevó a algunos médicos a incorporar la ketamina en los planes de tratamiento para pacientes con depresión grave resistente al tratamiento.
¿Cómo se usa hoy la ketamina para tratar la depresión?
El trabajo de Krystal y los estudios posteriores sentaron las bases para el desarrollo de esketamina, una forma refinada de la ketamina diseñada para conservar los beneficios antidepresivos mientras reduce los efectos secundarios. Los resultados de los estudios con esketamina fueron notables. Los ensayos clínicos mostraron que era eficaz incluso en pacientes que no habían respondido a múltiples tratamientos previos. En un estudio importante, el 70 % de los participantes experimentó mejoría, y más de la mitad mostró una reducción significativa de los síntomas depresivos en 24 horas.
En 2019, la U.S. Food and Drug Administration aprobó la esketamina —vendida bajo la marca Spravato y administrada como aerosol nasal— para tratar la depresión resistente al tratamiento. Posteriormente, también se aprobó para tratar la ideación y conducta suicida en adultos con depresión mayor. La promesa de la esketamina no termina ahí. Debido a que promueve la formación de nuevas conexiones neuronales, puede generar cambios positivos duraderos incluso después de que el fármaco haya salido del organismo del paciente.
Nuevas líneas de investigación
Investigaciones recientes también sugieren que la ketamina podría ayudar a tratar otras enfermedades que afectan al cerebro. Krystal forma parte de un equipo que estudia si la ketamina puede ser útil en el tratamiento del post-traumatic stress disorder. Otros científicos de Yale investigan si podría ayudar a la depresión en personas con Parkinson. Investigadores en otros lugares también están evaluando su uso en bipolar disorder y en el estrés crónico. En conjunto, este creciente cuerpo de investigación refleja un cambio más amplio en la forma de entender y tratar la depresión: uno que enfatiza terapias de acción rápida, la neuroplasticidad y nuevas vías cerebrales. Lo que comenzó como una observación inesperada en Yale ha transformado el campo de la psiquiatría, ofreciendo nuevas esperanzas a los pacientes y redefiniendo cómo puede verse un tratamiento eficaz para la depresión.
